我國目前已經(jīng)成為全球主要農(nóng)藥生產(chǎn)與消費(fèi)國家之一，但是生產(chǎn)品種主要以傳統(tǒng)和仿制的中低檔品種為主。我國農(nóng)藥生產(chǎn)與開發(fā)與發(fā)達(dá)國家和地區(qū)相比存在相當(dāng)?shù)牟罹�，尤其是技術(shù)開發(fā)水平低，新農(nóng)藥的創(chuàng)制與開發(fā)本身難度大、周期長、投入大；盡管經(jīng)過多年研究與開發(fā)，我國已經(jīng)開發(fā)出部分擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)制農(nóng)藥，但是真正走入市場的并不多；面對如此局面，我國農(nóng)藥除加大創(chuàng)制研發(fā)力度外，還應(yīng)高度重視開發(fā)一些具有市場前景的專利過期或即將過期的重要農(nóng)藥品種。本文將主要介紹一些專利過期不久或即將過期的一些重要農(nóng)藥品種及其合成所需中間體開發(fā)與生產(chǎn)情況，為國內(nèi)開發(fā)與生產(chǎn)這些農(nóng)藥及中間體提供參考。
1 氟蟲腈
氟蟲腈（fipronil）又名銳勁特，結(jié)構(gòu)式：
由法國羅納-普朗克公司開發(fā)，獲中國專利授權(quán)（CN86108643），該化合物專利在2006年12月19日到期；同時(shí)，拜耳公司對氟蟲腈及其中間體的制備方法也在我國獲得專利授權(quán)（CN95100789.0），此項(xiàng)專利的有效期將持續(xù)到2015年。
氟蟲腈是一種苯基吡唑類廣譜殺蟲劑，主要是阻礙昆蟲γ-氨基丁酸控制的氟化物代謝，具有觸殺、胃毒和中度內(nèi)吸作用，對鱗翅目、蠅類和鞘翅目等一系列害蟲具有很高的殺蟲活性，與現(xiàn)有殺蟲劑無交互抗性。氟蟲腈2005年全球銷售額為4.2億美元，在殺蟲劑品種銷售額排名第4。
目前氟蟲腈工業(yè)化生產(chǎn)合成路線主要有兩條，一是以2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺為原料，經(jīng)過重氮化得到重氮鹽，再與2,3-二氰基丙酸乙酯反應(yīng)得到；二是以2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼為原料與富馬腈反應(yīng)，再氧化得到產(chǎn)品。
1.1 2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺
2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺主要合成路線有三條：① 對三氟甲基苯胺法。對三氟甲基苯胺在溶劑中直接氯化得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。該法簡單方便，但是對三氟甲基苯胺價(jià)格較貴，生產(chǎn)成本比較高，國外主要采用該法生產(chǎn)。② 對氯三氟甲苯法。對氯三氟甲苯與二甲基甲酰胺和NaNH2在一定溫度和壓力下反應(yīng)得到N,N-二甲基對三氟甲基苯胺，然后在光照下氯化，脫甲基并環(huán)上氯化得到目的產(chǎn)品。該法步驟較長，'三廢'量較大。③ 3,4-二氯三氟甲苯法。以3,4-二氯三氟甲基苯胺為原料，與二甲基甲酰胺及氫氧化鈉在壓力釜中反應(yīng)，在光照條件下氯化脫甲基并環(huán)上氯化得到產(chǎn)品。目前國內(nèi)多家科研機(jī)構(gòu)研究與開發(fā)此路線。此路線更趨于合理，產(chǎn)品質(zhì)量高，'三廢'量有一定減少。
1.2 2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼
目前研究主要方向是以對氯三氟甲基苯為原料，在三氯化鐵存在下深度氯化得到3,4,5-三氯三氟甲苯，然后與水合肼反應(yīng)得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼。
1.3 2,3-二氰基丙酸乙酯
2,3-二氰基丙酸乙酯合成方法，主要有分步法和一步法兩種。分步法生產(chǎn)過程較為繁瑣，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生對人體有害的劇毒品且'三廢'量比較大，因此目前主要采用一步法生產(chǎn)。一步法合成工藝為：將氰化鈉和溶劑無水乙醇混合，充分溶解后，加入多聚甲醛，溶解后接著加入氰乙酸乙酯，氰化鈉、多聚甲醛、氰乙酸乙酯投料比例為1:1:0.91(m:m)。然后使用鹽酸酸化后，再經(jīng)過萃取水洗得到粗品，最后精餾去除溶劑得到產(chǎn)品。目前國內(nèi)泰州天源化工有限公司等數(shù)家企業(yè)采用該法生產(chǎn)2,3-二氰基丙酸乙酯。
2 溴蟲腈
溴蟲腈（chlorfenapyr）又名蟲螨腈、除盡，結(jié)構(gòu)式：
由美國氰胺公司開發(fā)，獲中國專利授權(quán)（CN88106516.1），該專利將在2008年7月28日到期。德國巴斯夫公司在中國獲得蟲螨腈原藥和10%蟲螨腈懸浮劑臨時(shí)登記。目前國內(nèi)江蘇龍燈化學(xué)有限公司和廣東德利生物科技公司有相關(guān)登記。
溴蟲腈是一種新型吡咯類廣譜殺蟲殺螨劑，在植物表面滲透性強(qiáng)，有一定內(nèi)吸活性，兼有胃毒和觸殺作用，可以防治多種鱗翅目、雙翅目、鞘翅目、半翅目害蟲和螨類，并可有效防治對氨基甲酸酯類、有機(jī)磷類和擬除蟲菊酯類殺蟲劑產(chǎn)生抗性的昆蟲。
溴蟲腈的合成方法主要有：① 2-對氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈在光照下與溴反應(yīng)，再與乙醇鈉反應(yīng)得到；② 芳基吡咯腈在叔丁醇鉀作用下，在四氫呋喃中與氯甲基乙基醚反應(yīng)；③ 芳基吡咯腈在DMF、三氯氧磷、三乙胺存在下與二乙氧基甲烷反應(yīng)得到。其中主要中間體為芳基吡咯腈，國內(nèi)外研究主要集中以2-對氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈為原料的路線上。
2.1 2-對氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈
有關(guān)芳基吡咯-3-腈專利報(bào)道比較多，國外公司一般采用2-對氯苯基甘氨酸為原料，三氟乙酸酐為三氟乙�；瘎�，并關(guān)環(huán)成4-對氨基苯基-2-三氟甲基吡唑啉-5-酮，再與2-氯丙烯腈反應(yīng)生成2-對氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈。國外在我國申請不少專利，如有三氯化磷和三乙胺存在下用三氟乙酸進(jìn)行三氟乙酰化，或用三氟乙酰氯代替三氟乙酸反應(yīng)的，也有選擇合適的極性溶劑和堿等。
國外也有研究人員采用對氯苯基三氟乙酰胺基腈為原料，在酸存在下與酰鹵反應(yīng)生成噁唑胺的酰化衍生物，繼而在堿性條件下與2-氯丙烯腈反應(yīng)得到2-對氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈。
國內(nèi)許多科研機(jī)構(gòu)也進(jìn)行了大量研究，如鄭州大學(xué)和大連理工大學(xué)，以對氯芐胺為基礎(chǔ)原料，在三氯化磷存在下與三氯乙酸反應(yīng)，三氟乙酰化得到N-對氯芐基三氟乙酰胺；然后在三氯氧磷存在下通過氯化得到對氯芐基氯三氟乙酰亞胺；在堿的存在下對氯芐基氯三氟乙酰亞胺與氯代丙烯腈發(fā)生1,3偶極環(huán)加成反應(yīng)，區(qū)域定向性地得到2-對氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈。該路線盡管步驟比較多，但是原料價(jià)廉易得，國此具有較高的應(yīng)用開發(fā)價(jià)值。
國內(nèi)還有一些文獻(xiàn)報(bào)道以對氯苯基氨基丙烯腈經(jīng)過溴化后與三氟甲基丙酮環(huán)合得到2-對氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈，盡管該法簡單，但是原料來源比較困難。
3 四氟苯菊酯
四氟苯菊酯（transfluthrin）又名拜奧靈，結(jié)構(gòu)式：
該品種由拜耳公司開發(fā)，獲中國專利授權(quán)（CN88100834），該專利將在2008年2月11日到期。拜耳公司在我國獲得拜奧靈原藥的臨時(shí)登記，國內(nèi)相關(guān)登記企業(yè)有江蘇常州康泰化工有限公司和揚(yáng)農(nóng)化工股份有限公司。四氟苯菊酯是一種高效、低毒的衛(wèi)生用擬除蟲菊酯殺蟲劑，具有吸入、觸殺和驅(qū)避活性，對蚊蟲具有快速擊倒作用，用作多種蚊香、驅(qū)蚊片的原料，也可以有效防治蒼蠅、蟑螂和白粉虱，其藥效遠(yuǎn)高于烯丙菊酯。由于常溫下的飽和蒸氣壓比較高，四氟苯菊酯還可用于制備野外和旅游用的殺蟲產(chǎn)品，從而將衛(wèi)生殺蟲劑的應(yīng)用從室內(nèi)拓展到室外。
四氟苯菊酯合成主要是以2,3,5,6-四氟芐醇為原料，在甲苯作為溶劑的情況下與吡啶和二氯菊酰氯進(jìn)行反應(yīng)制得。其中四氟芐醇為關(guān)鍵的中間體，二氯菊酰氯則為多種擬除蟲菊酯通用型中間體，國內(nèi)山東大成農(nóng)藥化工股份有限公司等多家企業(yè)已經(jīng)生產(chǎn)，因此主要介紹關(guān)鍵中間體四氟芐醇的合成。
四氟芐醇合成難度比較大，國外文獻(xiàn)報(bào)道主要有兩條路線生產(chǎn)：① 采用四氟苯甲酸或者四氟苯甲醛為原料合成四氟芐醇，如歐洲專利介紹，以1,2,4,5-四氟苯與正丁基鋰反應(yīng)，然后與二氧化碳作用制備2,3,5,6-四氟苯甲酸，再利用LiAlH4還原制備2,3,5,6-四氟芐醇。該法過程相對比較簡單，但是反應(yīng)條件苛刻，原料來源比較困難；② 日本和國內(nèi)一些專利文獻(xiàn)報(bào)道則采用2,3,5,6-四氯對苯二腈為原料合成四氟芐醇。具體過程以二甲基甲酰胺以為溶劑，四氯對苯二腈與無水氟化鉀進(jìn)行親核取代反應(yīng)，生成2,3,5,6-四氟苯腈；然后在80%濃硫酸存在下，四氟苯腈進(jìn)行水解反應(yīng)得到四氟對苯二甲酸；四氟對苯二甲醇在三丁胺和氫氧化鈉存在下發(fā)生脫羧反應(yīng)得到四氟苯甲酸；四氟苯甲酸在甲苯作為溶劑的情況下，與氯化亞砜發(fā)生酰氯化反應(yīng)得到四氟苯甲酰氯，在四氫呋喃作為溶劑的情況下，四氟苯甲酰氯與硼氫化鈉催化還原得到四氟芐醇。
目前國內(nèi)江蘇揚(yáng)農(nóng)化工股份有限公司和江蘇激素研究所等能夠生產(chǎn)四氟芐醇。
4 唑螨酯
唑螨酯（fenpyfoximate）又名霸螨靈、殺螨王，結(jié)構(gòu)式：
該品種由日本農(nóng)藥株式會社開發(fā)，獲中國專利授權(quán)（CN86108691），此專利于2006年12月26日到期。日本農(nóng)藥株式會社還在中國獲得唑螨酯原藥、13%炔螨＆#8226;唑螨水乳劑等多種產(chǎn)品登記。國內(nèi)山東棲霞通達(dá)化工有限公司和江蘇龍燈化學(xué)有限公司也有制劑登記。
唑螨酯是一種苯氧吡唑類殺螨劑，高劑量時(shí)可以直接殺死螨類，低劑量可以抑制類蛻皮或者產(chǎn)卵，具有擊倒和抑制蛻皮作用，無內(nèi)吸作用，可以防治多種螨類，尤其是多種果樹上的葉螨和紅蜘蛛，對幼螨和若螨具有優(yōu)良活性，對天敵比較安全，對蜜蜂無不良影響，對家蠶有拒食作用。
唑螨酯合成主要以1,3-二甲基吡唑酮-5為原料，經(jīng)過1,3-二甲基-5-氯吡唑甲醛-5、1,3-二甲基-5-苯氧基吡唑甲醛-5得到1,3-二甲基-5-苯氧基吡唑肟-5，然后與中間體對氯甲基苯甲酸叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)得到唑螨酯。其中重要的中間體為1,3-二甲基吡唑酮-5和對氯甲基苯甲酸叔丁酯。
4.1 1.3-二甲基吡唑酮-5
國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道吡唑酮合成主要采用無水甲基肼，并以無水乙醇或甲醇作為溶劑進(jìn)行吡唑酮的環(huán)化反應(yīng)。由于無水甲基肼價(jià)格昂貴，且運(yùn)輸和使用也極不安全，國內(nèi)研究人員選用了甲基肼水溶液為起始原料合成1,3-二甲基吡唑酮-5，具體過程為：40%甲基肼水溶液與乙酰乙酸乙酯在75℃下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得到粗1,3-二甲吡唑酮-5，產(chǎn)物經(jīng)過乙醚重結(jié)晶純化。
國外專利文獻(xiàn)也介紹了1,3-二甲基吡唑酮-5的其他合成方法：① 以水為反應(yīng)介質(zhì)，用氫氧化鈉的水溶液中和硫酸甲基肼，不分離出中和產(chǎn)生的硫酸鈉副產(chǎn)物，直接和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，得到產(chǎn)物；但是收率比較低；② 以乙醇為反應(yīng)介質(zhì)，用氫氧化鈉的乙醇溶液中和硫酸甲基肼，不分離副產(chǎn)物，直接與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，得到1,3-二甲基吡唑酮-5，收率比較高。
4.2 對氯甲基苯甲酸叔丁酯
該中間體合成相對比較簡單，工業(yè)化生產(chǎn)一般以叔丁醇為原料，與吡啶和對氯甲基苯甲酰氯在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后加入一定量的水，然后用甲苯萃取有機(jī)相，分離出有機(jī)層后進(jìn)行蒸餾脫去甲苯，得到對氯甲基苯甲酸叔丁酯，進(jìn)一步純化得到精制產(chǎn)品。
5 嘧菌酯
嘧菌酯（azoxystrobin）又名安滅達(dá)，結(jié)構(gòu)式：
該品種是由先正達(dá)開發(fā)，獲中國專利授權(quán)（CN1047286），該專利將于2010年2月8日到期。在美國、歐洲、日本等數(shù)十個(gè)國家有登記和銷售，嘧菌酯2005年全球銷售額達(dá)到6.35億美元。
嘧菌酯是模仿天然產(chǎn)物Strobilurin A化學(xué)結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生的新型高效廣譜甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，嘧菌酯對幾乎所有各真菌綱病害如白粉病、銹病、穎枯病、網(wǎng)斑病、黑星病、霜霉病、稻瘟病等數(shù)十種病害均具有很好的活性。具有保護(hù)、治療、鏟除、滲透和內(nèi)吸活性，適宜于禾谷類、水稻、多種果樹和蔬菜殺菌抗菌，對地下水和環(huán)境安全。
嘧菌酯合成路線主要分為兩種：① 先合成中間體（E）-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯，然后分別與4,6-二氯嘧啶、水楊腈反應(yīng)生成最終產(chǎn)物；② 4,6-二氯嘧啶先與水楊腈反應(yīng)后再與(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯反應(yīng)得到嘧菌酯。兩種方法中(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯是合成嘧菌酯的關(guān)鍵中間體。
文獻(xiàn)報(bào)道(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯的合成路線比較多，但是常用、具有工業(yè)化前景的主要是鄰羥基苯乙酸為原料經(jīng)過3步反應(yīng)得到丙烯酸甲酯的路線，具體工藝過程為：將鄰羥基苯乙酸、乙酸酐先進(jìn)行反應(yīng)，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，與原甲酸三甲酯反應(yīng)，分離出低沸點(diǎn)物質(zhì)，將剩下混合物加入甲醇后，加熱回流然后冷卻結(jié)晶得到中間產(chǎn)物3-(α-甲氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)-酮（Ⅰ）；將甲醇鈉、四氫呋喃和甲醇混合后冷卻，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下分批加入上述反應(yīng)得到的化合物Ⅰ中，然后進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)得到(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯。有的文獻(xiàn)報(bào)道合成(E)-3-甲氧基-2-(2-羥基苯基)丙烯酸甲酯可以選用乙酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑。
6 煙嘧磺隆
煙嘧磺�。╪icosulfuron）又名玉農(nóng)樂、煙磺隆等，結(jié)構(gòu)式：
該品種由日本石原產(chǎn)業(yè)株式會社開發(fā)，獲得中國專利授權(quán)（CN87100436），該專利于2007年1月27日到期。日本石原產(chǎn)業(yè)株式會社在中國獲煙嘧磺隆原藥和多種制劑的登記，國內(nèi)相關(guān)登記企業(yè)有浙江金牛農(nóng)藥有限公司（80%煙嘧磺隆可濕性粉劑、40g/L煙嘧磺隆懸浮劑）和天津中農(nóng)化農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料有限公司（40g/L煙嘧磺隆懸浮劑）。
煙嘧磺隆是一高效玉米田選擇性苗后除草劑，是目前磺酰脲類除草劑中銷售額最大的品種，2005年全球銷售額2.38億美元。低劑量苗后使用能有效防除玉米田多種一年生禾本科雜草、闊葉雜草及莎草科雜草，其被葉和根迅速吸收，并通過木質(zhì)部和韌皮部迅速傳導(dǎo)，玉米對該藥物有較好耐藥性，該藥劑對哺乳動(dòng)物毒性低。
國外專利報(bào)道煙嘧磺隆主要從2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶在三乙胺存在下與光氣反應(yīng)生成相應(yīng)的異氰酸酯，再與2-氨磺�；�-N,N-二甲基煙酰胺在乙腈中反應(yīng)制得。文獻(xiàn)還報(bào)道其他多種合成路線，但是多數(shù)路線均涉及重要的中間體2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶和2-氨磺�；�-N,N-二甲基煙酰胺。
6.1 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶
2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是磺酰脲類除草劑的重要中間體，以其為原料除合成煙嘧磺隆外，還用于合成芐嘧磺隆、吡嘧磺隆、嘧啶磺隆、玉嘧磺隆等。該中間體合成主要采用硝（鹽）酸胍與丙二酸二乙酯反應(yīng)制得。目前國內(nèi)開發(fā)比較成熟的工業(yè)技術(shù)是采用硝酸胍與丙二酸二乙酯合成。具體工藝過程：在催化劑乙醇鈉存在下，硝酸胍與丙二酸二乙酯反應(yīng)得到2-氨基-4,6-二羥基嘧啶；2-氨基-4,6-二羥基嘧啶在溶劑存在的情況下，與三氯氧磷反應(yīng)得到2-氨基-4,6-二氯嘧啶；二氯嘧啶與甲醇鈉發(fā)生甲氧基化反應(yīng)得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。目前國內(nèi)有企業(yè)采用該法生產(chǎn)，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生一定數(shù)量的'三廢'，有待進(jìn)一步改進(jìn)與完善。
6.2 2-氨磺�；�-N,N-二甲基煙酰胺
2-氨磺酰基-N,N-二甲基煙酰胺國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線主要采用2-氯煙酸為原料合成，也有專利報(bào)道以2-羥基-2-氰基吡啶為原料，但是該原料供應(yīng)緊張，價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。國外專利報(bào)道以2-氯煙酸為原料，用氯氣對2-位的巰基進(jìn)行氧化后，用Al(CH3)3及NH(CH3)2進(jìn)行3-位的酰胺化得到目的產(chǎn)物 。國內(nèi)研究人員在此基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，提高收率，目前已具備工業(yè)化生產(chǎn)水平。具體工藝過程：2-氯煙酸、氯化亞砜及二甲胺反應(yīng)得到2-氯-N,N-二甲基煙酰胺（Ⅰ）；化合物Ⅰ與Na2S＆#8226;9H2O及S加熱反應(yīng)得到2-巰基-3-N,N-二甲基煙酰胺（Ⅱ）；化合物Ⅱ溶解于氨水中，然后在酸性條件下與過氧化氫及次氯酸鈉發(fā)生反應(yīng)得到2-氨磺�；�-N,N-二甲基煙酰胺。該工藝以2-氯煙酸為原料經(jīng)過四步反應(yīng)合成目的產(chǎn)物，收率可以達(dá)到86%以上，反應(yīng)條件比較溫和，反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑均可回收套用。
7 吡螨胺
吡螨胺（tebufenpyrad）又名必螨立克，結(jié)構(gòu)式：
該品種由日本三菱化成株式會社開發(fā)，獲中國專利授權(quán)（CN88102427），該專利將于2008年4月23日到期。必螨立克10%可濕性粉劑曾在中國獲得臨時(shí)登記（LS93021）。
吡螨胺是一種吡唑酰胺類新型殺蟲殺螨劑，具有獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)和新穎的作用方式，對各種螨類的各生育期均有速效和高效，持效期長、毒性低、無內(nèi)吸性，具有優(yōu)異的越層滲透活性，對目標(biāo)物具有極佳的選擇性，能控制經(jīng)藥劑處理的植株中未接觸藥劑部位上的害螨，這是其他殺螨劑所沒有的功能。與常用的殺螨劑無交互抗性，對蚜蟲、葉蟬、粉虱及鱗翅目、半翅目害蟲也有一定防治效果。
吡螨胺主要從吡唑甲酰氯與對叔丁基芐胺反應(yīng)得到，其中對叔丁基芐胺是關(guān)鍵中間體。
有關(guān)對叔丁基芐胺的合成文獻(xiàn)報(bào)道比較多，主要有：① 日本三菱化成公司主要采用對叔丁基苯甲醛與氨在催化劑作用下發(fā)生還原反應(yīng)得到，該法可以制得高純度對叔丁基芐胺，但是反應(yīng)需要在高壓下進(jìn)行，對設(shè)備要求比較高，投資也比較大；② 國內(nèi)研究人員開發(fā)Delepine反應(yīng)，以對叔丁基芐氯與烏洛托品反應(yīng)，形成的季銨鹽在甲醇-鹽酸中水解生成對叔丁基芐胺，該法反應(yīng)條件相對溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
國內(nèi)浙江大學(xué)及浙江工業(yè)大學(xué)研究人員對Delepine反應(yīng)進(jìn)行反復(fù)實(shí)驗(yàn)，具體工藝過程如下，對叔丁基芐氯與烏洛托品在仲丁醇作為溶劑下進(jìn)行反應(yīng)，然后加入鹽酸和甲醇繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)混合物冷卻過濾，濾液濃縮得到土黃色固體后，加入一定量的水溶解，再用氫氧化鈉進(jìn)行堿化，析出大量的黃色液體，然后用氯仿萃取黃色液體得到對叔丁基芐胺。優(yōu)化反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度40℃，對叔丁基芐氯與烏洛托品投料比為1:1.2(m:m)。
8 烯啶蟲胺
烯啶蟲胺（nitenpyram），結(jié)構(gòu)式：
該品種由日本武田公司開發(fā)，獲得中國專利授權(quán)（CN88104801.1），該專利將于2008年8月1日到期。國內(nèi)相關(guān)登記企業(yè)有江蘇南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司和江蘇連云港立本農(nóng)藥化工有限公司，未查到外國公司在中國登記。
烯啶蟲胺屬于煙酰亞胺類殺蟲劑，具有獨(dú)特的化學(xué)和生物性質(zhì)，對害蟲的突觸受體具有神經(jīng)阻斷作用，對各種蚜蟲、粉虱、水稻葉蟬顯示卓越的活性，并同時(shí)具有高效、低毒、內(nèi)吸、無交互抗性、對作物無藥害等優(yōu)點(diǎn)，廣泛用于水稻、果樹、蔬菜和茶防治多種害蟲。
烯啶蟲胺合成是以2-氯-5-甲基吡啶為原料經(jīng)過N-乙基-2-氯-5-吡啶甲基胺，然后與1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯和乙醇混合液進(jìn)行反應(yīng)，再與甲胺水溶液反應(yīng)得到。其中關(guān)鍵中間體為2-氯-5-氯甲基吡啶。
2-氯-5-氯甲基吡啶是重要的農(nóng)藥中間體，不僅用于合成烯啶蟲胺，還是其他重要煙堿類農(nóng)藥吡蟲啉、啶蟲脒、噻蟲啉等的中間體。2-氯-5-氯甲基吡啶的研究與生產(chǎn)隨著吡蟲啉、烯啶蟲胺的研究而興起。國內(nèi)外工業(yè)化生產(chǎn)的主要方法有：① 以3-甲基吡啶為原料經(jīng)過N-氧化物反應(yīng)得到3-氯甲基吡啶，然后定向氯化得到；② 環(huán)合法，以芐胺和丙醛反應(yīng)，經(jīng)過環(huán)氯化得到3-氯甲基吡啶，再經(jīng)過氯化得到；③ 國內(nèi)研究人員在美國瑞利公司開發(fā)的環(huán)戊二烯直接環(huán)合基礎(chǔ)上，開發(fā)了以環(huán)戊二烯為原料通過關(guān)環(huán)反應(yīng)直接制備2-氯-5-氯甲基吡啶，該路線原料易得，生產(chǎn)成本比較低，目前國內(nèi)大連凱飛化工股份有限公司、江蘇化工農(nóng)藥集團(tuán)公司、江蘇克勝股份有限公司多采用該法生產(chǎn)；④ 江蘇農(nóng)藥研究所開發(fā)了以嗎啉為原料的生產(chǎn)路線，以嗎啉為原料經(jīng)過N-丙烯基嗎啉、1-氯-2-(4-嗎啉)-3-甲基環(huán)丁基腈、2-氯-4-甲�；祀�、2-氯-5-甲基吡啶等中間體合成2-氯-5-氯甲基吡啶，該法具有原料成本低、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，具有工業(yè)化前景。
9 雙草醚
雙草醚（bispyribac-sodium）又名水楊酸雙嘧啶，結(jié)構(gòu)式：
該品種由日本組合化合物公司開發(fā)，獲中國專利授權(quán)（CN88108904.4），該專利將于2008年12月22日到期。日本組合化學(xué)公司還在中國獲得雙草醚原藥（PD20040015）和10%雙草醚懸浮劑（PD20040014）登記。國內(nèi)相關(guān)登記企業(yè)有江蘇激素研究所有限公司和上海菱農(nóng)化工有限公司等。
雙草醚是一種嘧啶型水楊酸類廣譜除草劑，通過阻礙支鏈氨基酸的生物合成而起作用，主要在水稻直接田中使用，能有效防除一年生及多年生禾本科和闊葉雜草，特別能防除1~7葉期的稗草，且用量極低，具有廣闊的應(yīng)用前景。該農(nóng)藥在日本、歐美等國家已申請登記。
雙草醚的合成主要有兩條路線，一是非酯基保護(hù)法，由2,6-二羥基苯甲酸和2-取代-4,6-二甲氧基嘧啶在堿性條件下反應(yīng)生成雙草醚；二是酯基保護(hù)法，由2,6-二羥基苯甲酸先酯化，然后酯化物與2-取代-4,6-二甲氧基嘧啶在堿性條件下反應(yīng)生成雙草醚的酯，再經(jīng)過催化加氫、中和得到雙草醚。其中關(guān)鍵的中間體為2-取代-4,6-二甲氧基嘧啶，通常選用4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶。
文獻(xiàn)報(bào)道4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶的合成路線主要有：① 碘甲烷法，碘甲烷與4,6-二羥基-2-甲硫基嘧啶反應(yīng)制備，該法收率不高，同時(shí)磺甲烷價(jià)格昂貴；② 硫酸二甲酯法，硫酸二甲酯與4,6-二羥基-2-巰基嘧啶反應(yīng)，該法收率比較低，且'三廢'排放量較大；③ 3-氨基-1,3-二甲氧基-2-甲磺�；奏づc過氧化氫氧化制備，該法原料來源困難；④ 浙江工業(yè)大學(xué)研究人員開發(fā)以丙二酸二乙酯和硫脲為原料的合成路線，在甲醇鈉存在下縮合成4,6-二羥基-2-嘧啶硫酸鈉，再經(jīng)過甲基化、氯化、甲氧基化等一系列反應(yīng)得到4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶，盡管步驟較多，但是反應(yīng)條件溫和，原料價(jià)廉易得，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。
上面介紹了部分農(nóng)藥及其中間體的合成，這些農(nóng)藥具有一些共同特點(diǎn)，就是國外公司開發(fā)，且在中國取得專利授權(quán)，同時(shí)這些品種都在中國已經(jīng)或曾經(jīng)登記過，同時(shí)專利已經(jīng)到期或即將到期。專利一旦到期可以進(jìn)行仿制，同時(shí)由于在國內(nèi)取得登記或者臨時(shí)登記，具有一定推廣應(yīng)用基礎(chǔ)，產(chǎn)品開發(fā)生產(chǎn)后比較容易被市場所接受，可以大大縮短進(jìn)入市場的時(shí)間。而這些農(nóng)藥開發(fā)的關(guān)鍵在于重要中間體的開發(fā)與研究，因此國內(nèi)相關(guān)科研機(jī)構(gòu)和農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)積極跟蹤國外專利農(nóng)藥法律保護(hù)狀態(tài)，加強(qiáng)中間體開發(fā)研究，期待改進(jìn)和完善中間體合成工藝，降低中間體生產(chǎn)成本，為生產(chǎn)這些高效低毒具有良好市場前景的農(nóng)藥打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
